Edificata nel 1258 nel medievale quartiere di Borgo sui resti della chiesa basiliana di S. Legonziano, custodisce la testimonianza del primo Miracolo Eucaristico della Chiesa Cattolica, avvenuto nel sec. VIII: durante la celebrazione della S. Messa l'ostia diventò carne viva e il vino si mutò in sangue. Le Reliquie sono oggi poste entro il tabernacolo sopra un altare appositamente costruito in marmi preziosi. Il Miracolo Eucaristico di Lanciano è meta, ogni anno, di migliaia di pellegrini. Gli esami istologici effettuati nel 1971 e nel 1981 nell'ospedale di Arezzo hanno dimostrato che si tratta di sangue e tessuto cardiaco umani che non sono mai stati trattati per la conservazione.
All'interno del convento di San Francesco è stato costruito, nel 1996, un museo dedicato al miracolo. Esso contiene documenti antichi relativi alla vicenda, e un percorso che conduce alle fondamenta dell'antico convento di san Legonziano e alle catacombe del Ponte Diocleziano.
Il Campanile alto 31 metri è il più antico della città. La sua costruzione è avvenuta in tre epoche diverse: la prima parte risale al 120, prima della venuta dei Francescani. Con la costruzione della Chiesa di San Francesco (1252-1258) fu portato al secondo piano. Quando nel settecento ci fu la trasformazione della chiesa dal gotico al barocco, avvenne la sopraelevazione con cupola e lanterna rivestite con piastrelle di maiolica. Per la sua posizione nella Curtis anteana, propiscente il Palazzo del Governatore, il Campanile ha assolto, per alcuni secoli, anche alla funzione di torre civica.
Negli anni 1730-1745 la chiesa di San Francesco a causa di un forte terremoto fu ricostruita e trasformata in stile barocco.
Accanto alla chiesa fu eretto l'attuale Convento con chiostro, divenendo un centro di spiritualità, di studi filosofici e teologici.
Nel chiostro è visibile ancora il pozzo e una porzione di pavimento in cocciopesto di epoca romana, nonché residui di antichi affreschi.
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